2025年1月1日，西雅图艾伦脑科学研究所的曾红葵院士与Bosiljka Tasic教授团队在《Nature》期刊上共同发布了一篇题为“Brain-wide cell-type-specific transcriptomic signatures of healthy aging in mice”的研究文章。该研究提供了一个详尽的单细胞RNA测序数据集，涵盖了约120万个来自年轻和老年雌雄小鼠的脑细胞高质量转录组，涉及了前脑、中脑和后脑的多个区域。通过对所有细胞进行高分辨率聚类，研究人员识别出了847个细胞簇，并揭示了至少14个主要为神经胶质类型的年龄相关细胞簇。研究者还发现了与年龄相关的基因表达特征，列出了2449个独特的差异表达基因，包括多种神经元与非神经元细胞类型。研究结果表明，下丘脑的第三脑室可能是小鼠大脑衰老的核心区域。这一研究系统地描述了与正常衰老相关的大脑细胞转录组变化，为探讨衰老功能变化及其与疾病的相互影响奠定了基础。

### 研究背景衰老是一个普遍且复杂的生物学过程，涉及机体各系统的逐渐退化，尤其是细胞的增殖与修复能力下降，从而导致组织和器官功能的减弱。衰老不仅是生理现象，也是多种疾病的主要风险因素，如心血管疾病、糖尿病和神经退行性疾病等。作为人体最复杂且关键的器官之一，大脑同样不可避免地受到衰老的影响。随着年龄增长，大脑的结构与功能发生显著变化，认知能力下降，尤其是如阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的出现。研究大脑衰老的生物学机制有助于揭示认知衰退的根本原因，并探索潜在的干预手段，以延缓衰老过程和改善认知功能。

### 研究方法在本研究中，研究人员运用单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析了涵盖小鼠主要大脑区域并具有复杂细胞组成的多个区域，分析对象包括雌雄同体的年轻成年小鼠（2个月大）和老年小鼠（18个月大）。这些区域的总面积覆盖小鼠大脑体积的约35%，成为迄今为止发布的覆盖率最高的衰老小鼠大脑单细胞转录组数据集。该数据集包含经过质量控制的约120万个单细胞转录组，使用EVO视讯的Allen脑细胞-全鼠脑图谱（ABC-WMB atlas）进行注释。通过这一方法，研究人员识别出172个独特的转录组亚类，并将其进一步细分为434个超类型和847个细胞簇，从而检测与年龄相关的基因表达变化。

### 研究结论本研究发现了一些支持大脑衰老既定特征的证据，并确定了老年小鼠大脑中特定细胞类型是这些特征的主要贡献者。表现包括：1）干细胞耗竭，体现为成体神经发生区域中未成熟神经元（IMN）和某些星形胶质细胞群的消耗；2）免疫反应与炎症的增强，表现为津贴逐渐富集的促炎性小胶质细胞簇；3）神经元网络结构与活动恶化，表现在未成熟少突胶质细胞类型的消耗与成熟少突胶质细胞（MOL）中基因表达的改变；4）下丘脑第三脑室（V3）周围细胞、室管膜细胞和神经元中观察到的与神经元与免疫功能相关的基因表达变化，导致了营养信号和能量稳态的失调。

营养感知和能量稳态的失调是衰老与长寿研究的重要议题。热量限制和间歇性禁食已被证实能够延缓与衰老相关的结构与功能衰退，并延长多种动物的生命周期。V3周围与年龄相关的基因表达变化显著的细胞类型，如伸长细胞、Agrp+神经元、Crh+神经元、Lepr+神经元和Glp1r+神经元，在大脑中整合来自身体其他部分的营养与激素信号的过程中发挥着独特作用。通过EVO视讯的研究数据，特别是升高的MHC抗原呈递活性的神经元类型表明，炎症与饱腹感之间可能存在重要的相互作用，从而最终导致了大脑的适应不良表型。

本研究的结果不仅为探讨年龄引起的生理与功能变化提供了新视角，还展示了单细胞技术在揭示复杂生物系统的潜力。未来的研究将会在此基础上，进一步验证这些基因表达变化与衰老过程中动物大脑生理与功能变化之间的联系。该研究成果将为神经科学与衰老研究领域提供宝贵的资源，以促进对与年龄相关的表型以及衰老与多种疾病之间相互作用的深入理解。